Analgetik

Analgetika atau obat penghilang nyeri adalah zat-zat yang mengurangi atau menghalau rasa nyeri tanpa menghilangkan kesadaran (perbedaan dengan anestetika umum) (Tjay dan Rahardja, 2007).

Nyeri adalah perasaan sensoris dan emosional yang tidak nyaman, berkaitan dengan (ancaman) kerusakan jaringan. keadaan psikis sangat mempengaruhi nyeri, misalnya emosi dapat menimbulkan sakit (kepala) rangsanganrhebatnya, tetapi dapat pula menghindarkan sensasi rangsangan nyeri. nyeri merupakan suatu perasaan seubjektif pribadi dan ambang toleransi nyeri berbeda-beda bagi setiap orang. batas nyeri untuk suhu adalah konstan, yakni pada 44-45˚C (Tjay dan Rahardja, 2007).

Ambang nyeri didefinisikan sebagai tingkat (level) pada mana nyeri dirasakan untuk pertama kalinya. Dengan kata lain, intensitas rangsangan yang terendah saat orang merasakan nyeri. Untuk setiap orang ambang nyerinya adalah konstan (Tjay, dan Rahardja 2007).

Rasa nyeri dalam kebanyakan hal hanya merupakan suatu gejala yang berfungsi melindungi tubuh. Nyeri harus dianggap sebagai isyarat bahaya tentang adanya ganguan di jaringan, seperti peradangan, infeksi jasad renik, atau kejang otot. Nyeri yang disebabkan oleh rangsangan mekanis, kimiawi atau fisis dapat menimbulkan kerusakan pada jaringan. Rangsangan tersebut memicu pelepasan zat-zat tertentu yang disebut mediator nyeri. Mediator nyeri antara lain dapat mengakibatkan reaksi radang dan kejang-kejang yang mengaktivasi reseptor nyeri di ujung saraf bebas di kulit, mukosa dan jaringan lain. Nocireseptor ini terdapat Nocireseptorringan dan organ tubuh, kecuali di SSP. Dari sini rangsangan rangsangann ke otak melalui jaringan lebat dari tajuk-tajuk neuron dengan amat benyak sinaps via sumsumtulang belakang, sumsum lanjutan, dan otak tengah. Dari thalamus impuls kemudian diteruskan ke pusat nyeri di otak besar, dimana impuls dirasakan sebagai nyeri (Tjay dan Rahardja, 2007).

Menuuut Tjay dan Rahardja (2007), atas dasar kerja farmakologisnya, analgetika dibagi dalam dua kelompok besar, yakni :

a. Analgetika perifer (non-narkotik), yang terdiri dari obat-obat yang tidak bersifat narkotik dan tidak bekerja sentral. Analgetika antiradang termasuk kelompok ini.

b. analgetika narkotik khusus digunakan untuk menghalau rasa nyeri

hebat, seperti pada fractura dan kanker .

Menurut Tjay dan Rahardja (2007), secara kimiawi analgetika perifer dapat dibagi dalam bebrapa kelompok, yakni :

a. parasetamol

b. salisilat : asetosal, salisilamida, dan benorilat

c. penghambat prostaglandin (NSAIDs) : ibuprofen, dll

d. derivat-antranilat : mefenaminat, glafenin

e. derivat-pirazolon : propifenazon, isopropilaminofenazon, dan

metamizol

f. lainnya : benzidamin (Tantum)

Sensasi nyeri, tak perduli apa penyebabnya, terdiri dari masukan isyarat bahaya ditambah reaksi organisme ini terhadap stimulus. Sifat analgesik opiat berhubungan dengan kesanggupannya merubah persepsi nyeri dan reaksi pasien terhadap nyeri. Penelitian klinik dan percobaan menunjukkan bahwa analgesik narkotika dapat meningkatkan secara efektif ambang rangsang bagi nyeri tetapi efeknya atas komponen reaktif hanya dapat diduga dari efek subjektif pasien. Bila ada analgesia efektif,nyeri mungkin masih terlihat atau dapat diterima oleh pasien, tetapi nyeri yang sangat parah pun tidak lagi merupakan masukan sensorik destruktif atau yang satu-satunya dirasakan saat itu (Katzung, 1986).

Analgetik narkotik, kini disebut juga opioida (mirip opioat) adalah obat-obat yang daya kerjanya meniru opioid endogen dengan memperpanjang aktivasi dari reseptor-reseptor opioid (biasanya µ-reseptor) (Siswandono dkk, 2000).

Efek utama analgesik opioid dengan afinitas untuk resetor μ terjadi pada susunan saraf pusat; yang lebih penting meliputi analgesia, euforia, sedasi, dan depresi pernapasan. Dengan penggunaan berulang, timbul toleransi tingkat tinggi bagi semua efek (Katzung, 1986). 

Analgetik narkotik

Analgetika narkotik dapat menekan fungsi SSP secara selektif. Mekanisme kerja analgesik dengan pengikatan obat dengan sisi reseptor khas pada sel dalam otak dan spinal cord.

Struktur  yang memiliki peran penting dalam analgesik (dalam  morfin) :

• Struktur bidang datar yang mengikat cincin aromatik obat melalui ikatan van der wall.
• Tempat anionik yang berinteraksi dengan pusat muatan positif obat.
• Lubang yang sesuai untuk –CH2-CH2- dari proyeksi cincin piperidin.

Hubungan Struktur Aktifitas Turunan Morfin :

• eterifikasi dan esterifikasi gugus hidroksil fenol akan menurunkan aktivitas analgesik

• eterifikasi, esterifikasi, oksidasi atau penggantian gugus hidroksil alkohol dengan halogen atau hidrogen dapat meningkatkan aktivitas analgesik

• perubahan gugus hidroksil alkohol dari posisi 6 ke posisi 8 menurunkan aktivitas analgesik.

• pengubahan konfigurasi hidroksil pada C6 dapat meningkatkan aktivitas analgesik

• hidrogenasi ikatan rangkap c7-C8 dapat menghasilkan efek yang sama atau lebih tinggi

•substansi pada cincin aromatik akan mengurangi aktivitas analgesik

• pemecahan jembatan eter antara C4 dan C5 menurunkan aktivitas

• pembukaan cincin piperidin menyebabkan penurunan aktivitas

Contoh obat :
1. Morfin
Morfin merupakan obat analgesik yang termasuk dalam golongan opioid. Morfin bekerja dengan cara mengikat reseptor opioid yaitu Mu atau yang biasa disebut MOR (Mu Opioid Reseptor). Morfin bersifat agonis karena morfin bekerja dengan cara mengaktivasi reseptor Mu yang terdapat pada sistem syaraf pusat.

Berawal dari terjadinya nyeri hebat atau nyeri dalaman dimana rasa nyeri terjadi akibat adanya kerusakan pada jaringan maupun sel-sel dalam tubuh sehingga merangsang pelepasan neurotransmiter nyeri oleh sistem syaraf pusat. Morfin yang merupakan obat analgesik narkotik bekerja dengan 2 mekanisme diantaranya menutup kanal ion Ca2+ dan menghambat pelepasan substansi P.


Morfin berikatan dengan reseptor Mu opioid lalu dihubungkan dengan protein G yang secara langsung mempengaruhi saluran K+ dan Ca2+. Pada keadaan normal protein G yang memiliki GDP yang mengikat sub unit α, β, γ dalam kondisi istirahat atau tidak aktif. Namun saat opioid berinteraksi dengan reseptornya, sub unit GDP terdisosiasi dan berubah menjadi GTP dengan mekanisme perubahan konformasi. GTP ini aka mendisosiasi subunit α sehingga terikat padanya. GTP yang terikat pada subunit α ini memerintahkan sel saraf untuk menurunkan aktifitas listriknya dengan meningkatkan pemasukan K+ dan menghambat pemasukan Ca2+. Dengan terikatnya GTP pada sub unit α juga dapat menghambat terbentuknya enzim adenilat siklase. Enzim ini merupakan enzim yang berperan sebagai messenger pada penyampaian pesan untuk sel saraf. Jika pembentukan enzim adenilat siklase dihambat maka pembentukan substansi P yang merupakan neurotransmiter nyeri juga dihambat, sehingga rasa sakitnya berkurang.

Indikasi Morfin: Nyeri akut yg berat, nyeri kronis sedang sampai berat sebagai suplemen anestesi sebelum operasi sebagai obat pilihan untuk nyeri pada infark miokard untuk menghilangkan ansietas pada pasien dgn dispnea karena kegagalan ventrikel kiri akut dan edema paru.

Kontra Indikasi Morfin: Hipersensitif terhadap morfin sulfat atau komponennya depresi pernafasan parah (tanpa peralatan resusitasi) asma akut atau berat diketahui atau dicurigai ileus paralitik. Injeksi intratekal dan epidural tidak boleh digunakan pada kasus pemberian yang kontraindikasi dengan rute ini, seperti infeksi pada tempat penyuntikan, perdarahan diatesis yg tidak terkontrol, penggunaan antikoagulan atau penggunaan kortikosteroid injeksi dalam 2 minggu.

Efek Samping Morfin: Depresi pernapasanSistem saraf: sakit kepala, gangguan penglihatan, vertigo, depresi, rasa mengantuk, koma, eforia, disforia, lemah, agitasi, ketegangan, kejang. Pencernaan: mual, muntah, konstipasi. Kardiovaskular: aritmia, hipotensi postural. Reproduksi, ekskresi dan endokrin: retensi urin, oliguria. Efek kolinergik: bradikardia, mulut kering, palpitasi, takikardia, tremor otot, pergerakan yang tidak terkoordinasi, delirium atau disorientasi, halusinasi. Lain-lain: Berkeringat, muka merah, pruritus, urtikaria, ruam kulit.

2. Kodein

Mekanisme kerja : Kodein merangsang reseptor susunan saraf pusat (SSP) yang dapat menyebabkan depresi pernafasan, vasodilatasi perifer, inhibisi gerak perilistatik usus, stimulasi kremoreseptor dan penekanan reflek batuk.

Indikasi : Meredakan nyeri hebat, antitusif, diare.

Kontraindikasi : Depresi saluran nafas, penyakit obstruksi paru-paru, juga pada kondisi dimana hambatan perilistatik harus dihindari, pada kejang perut.

Peringatan : Gangguan hati dan ginjal, menyebabkan ketergantungan, ibu hamil dan menyusui, hipersensitifitas opiat.

Efek samping : Euforia, gatal-gatal, muntah, mual, mengantuk, miosis, penahanan urine, depresi pernafasan dan jantung, depresi mental, lemah, gugup, insomnia, hipotensi, hipersensitif.

Penggunaan jangka panjang mengakibatkan toleransi ketergantungan.

Pada dosis besar menyebabkan kerusakan hati.

Interaksi obat

- Alkohol : meningkatkan efek sedatif dan hipotensi jika diberikan bersamaan

- Antiaritmia : memperlambat absorpsi meksiletin

- Trisiklik : efek sedatif meningkat jika diberikan bersamaan

- Antipsikotik : meningkatkan efek hipotensi dan sedatif

- Antitukak : simetidin menghambat metabolisme kodein

Analgetik non narkotik

Analgetik non narkotik digunakan untuk mengurangi rasa sakit yang ringan sampai moderat (analgetika ringan), juga sebagai antipiretik dan anti radang.

Mekanisme kerja :

• Analgesik dengan menghambat secara langsung dan selektif enzim pada SSP yang mengkatalisis prostaglandin yang mencegah sensitisasi reseptor rasa nyeri.

• Antipiretik dengan meningkatkan eliminasi panas.                

• Antiradang dengan menghambat biosintesis prostaglandin dan mekanisme lainnya. 

Penggolongan analgetik non narkotik 

Analgetik-Antipiretik :

• Turunan anilin dan p-aminofenol (asetanilid, fanasetin)

• Turunan 5-pirazolon (antipirin, metampiron, propifenazon)

Contoh obat :

1. Paracetamol

Paracetamol adalah obat yang biasanya digunakan untuk mengobati rasa sakit nyeri yang umum, mulai dari sakit kepala, nyeri haid, sakit gigi, nyeri sendi, dan nyeri lainnya pada rubuh. Paracetamol juga bisa digunakan untuk meredakan demam. Paracetamol memiliki dua fungsi utama sebagai antipiretik dan analgesik.

Sebagai analgesik, paracetamol berfungsi sebagai pereda rasa sakit atau nyeri dari ringan hingga sedang yang bekerja langsung di sistem saraf pusat. Pada saat nyeri, paracetamol akan bekerja dengan cara menghambat rasa sakit dari perkembangan hormon prostaglandin. Dengan begitu, rasa nyeri yang kita rasakan akan berkurang.

2. Ibuprofen

Fungsi ibuprofen pada obat menstruasi yang utama memang mengurangi rasa sakit pada tubuh. Selain itu, ibuprofen yang tergolong dalam jenis NSAID (non steroidal anti Inflammatory drugs) ini, bekerja dengan cara yang berbeda dengan obat analgesik lainnya, seperti paracetamol.

Ketika Anda merasakan sakit, nyeri, atau mengalami peradangan, maka tubuh akan secara alami menghasilkan zat kimiawi yang disebut dengan prostaglandin. Sementara, ibuprofen mempunyai kemampuan untuk menghentikan prostaglandin dihasilkan oleh tubuh, sehingga rasa nyeri pada saat menstruasi pun hilang.

3. Aspirin
Obat aspirin, atau dalam dunia farmasi disebut asam asetil salisilat, yaitu bentuk olahan senyawa salisin yang terdapat dalam banyak tumbuhan. Senyawa ini memiliki beberapa fungsi, sesuai dosisnya. Pada dasarnya, fungsi aspirin pada obat menstruasi bekerja menghambat enzim yang memproduksi dan mengatur kerja hormon prostaglandin.

Jadi, semua hal yang melibatkan prostaglandin dapat dicegah oleh aspirin. Untuk menggunakan aspirin dengan dosisnya sebagai obat anti nyeri pada menstruasi, Anda bisa mengonsumsi sebanyak 300-900 mg, yang diberikan setiap 4-6 jam. Dosis maksimumnya adalah 4 gram sehari.

Antiradang bukan steroid [NSAID] :

• Turunan salisilat (asam salisilat, salisilamida, asetosal)

• Turunan 5-pirazolidindion (fenilbutazon, sulfinpirazon)

• Turunan N-arilantranilat (asam mefenamat)

• Turunan asam arilasetat (diklofenak, ibuprofen)

• Turunan asam heteroarilasetat (asam tiaprofenat, fentiazak)

• Turunan oksikam (piroksikam, tenoksikam)

• Turunan lain-lain (benzidamin, asam niflumat)
  
  
  
  
  Turunan Salisilat

.

 

Hubungan  struktur aktivitas :

• Senyawa anion salisilat aktif sebagai antiradang, gugus karboksilat penting untuk aktivitas dan letak gugus hidroksil harus berdekatan dengannya.

• Turunan halogen dapat meningkatkan aktivitas tetapi toksisitas lebih besar

• Adanya gugus amino pada posisi 4 akan menghilangkan aktivitas

• Pemasukkan gugus metil pada posisi 3 menyebabkan metabolisme (hidrolisis gugus asetil) menjadi lebih lambat.

adanya gugus aril yang hidrofob pada posisi 5 dapat meningkatkan aktivitas

Turunan arilasetat

 (Asam meklofenamat, asam flufenamat, asam mefenamat, floktafenin, glafenin).

Hubungan struktur aktivitas :

• Cincin benzen yang terikat atom N memiliki subtituen pada posisi 2, 3, dan 6 akan meningkatkan aktivitas

• Jika gugus-gugus  pada N-aril berada diluar koplanaritas asam antranilat maka aktivitas  meningkat

• Penggantian atom N pada asam antranilat dengan gugus isosterik seperti O, S, dan CH2 menurunkan aktivitas.

Turunan asam N-arilantranilat

(Ibuprofen, fenoprofen, ketoprofen, ibufenak, laksoprofen, diklofenak, flurbiprofen)

Hubungan struktur aktivitas :

•pemisahan dengan lebih dari satu atom C akan menurunkan aktivitas

•adanya gugus a-metil pada rantai samping asetat dapat meningkatkan aktivitas antiradang

•adanya a-subtitusi menyebabkan senyawa bersifat optis aktif dan terkadang isomer satu  (isomer S) lebih aktiv dari isomer lainnya.

•turunan ester dan amida memiliki aktivitas antiradang karena secara invivo dihidrolisis menjadi bentuk asamnya.

Daftar Pustaka
Katzung, Bertram G. 1986. Farmakologi Dasar dan Klinik. Jakarta : Salemba Medika. 
Tjay.Tan Hoan dan K. Rahardja. 2007, Obat-obat Penting. Jakarta: PT. Gramedia.
Siswandono, dkk. 2000. Kimia Medisinal. Surabaya : Airlangga University Press

Pertanyaan
1. Jelaskan mekanisme efek samping salah satu obat analgetik non narkotik?
2. Gugus fungsi atau ikatan cincin apa yang terkandung didalam senyawa analgetik sehingga memiliki efek sebagai anti nyeri?
3. Apakah penggunaan obat analgetik diperbolehkan bersamaan dengan obat yang lain?
4. Bagaimana analgesik narkotik (morfin dan turunannya) bisa memiliki daya kerja meniru opioid endogen?
5. Bagaimana pengaruh dari obat analgesik, baik analgesik narkotik maupun non narkotik jika dikonsumsi dalam jangka panjang?
6. Apakah boleh digunakan kombinasi obat antara analgesik narkotik dengan analgetik non narkotik?
7. Apakah ibu hamil boleh mengonsumsi obat analgetik? Jika boleh berikan contoh obatnya
8. Bagaimana cara pemilihan obat analgetik yang baik? Dan ada pengaruh apa jika ada perbedaan penggunaan dosis pada obat?