Antihistamin dan antipsikotik (turunan fenotiazin, turunan etilendiamin dan turunan propilamin)

Antihistamin Tersebar di alam,  terdapat di ergot dan tanaman lain, serta disemua organ dan jaringan tubuh manusia. Histamin bersifat basa, gugus amino rantai samping memp. pKa = 9,70 dan gugus imidazol amin memp.pKa = 5,90. Pada pH tubuh senyawa ini berada sebagai kation bervalensi tunggal. Dalam tubuh histamin berasal dari hasil dekarboksilasi histidin  dari alam. Reaksinya dikatalisir oleh histidin dekarboksilase.

Sifat histamin:
- merangsang sekresi asam lambung,  
- menaikkan laju jantung
- menghambat kontraksi uterus tikus
- stimulasi sel parietal pada perut, sehingga sekresi HCl meningkat
- pengerutan otot polos saluran cerna yang menyebabkan sakit epigastrik, mual muntah dan diare.
- dilatasi arteriol pra dan pasca kapiler sehingga terjadi peningkatan permeabilitas

Berdasar strukturnya antihistamin  digolongkan menjadi:
A. Eter amino alkil (etanolamin eter)
B. Etilen diamin
C. Turunan Propilamin

D.  Antihistamin cincin trisiklik

A. Eter Amino Alkil
Senyawa-senyawa yang paling aktif mempunyai panjang rantai dua atom C. Kuarterinisasi nitrogen rantai  samping tidak selalu menghasilkan senyawa yang kurang aktif.  Golongan ini mempunyai aktivitas antikolinergik nyata, yang mempertinggi aksi pengeblokan reseptor H1  pada sekresi eksokrin. Efek samping pemakaian eter amino alkil tersier adalah dapatntuk, sehingga dipergunakan sebagai pem-bantu tidur pada obat tanpa resep ini dapat mengganggu penampilan tugas pasien yang memerlukan ketahanan mental
1. Difenhidramin HCl USP = Benadryl

Basa bebasnya seperti minyak dan larut dalam lipid, tersedia dalam garam HCl, yang berupa kristal yang berasa pahit, stabil diudara  dan larut dalam air, alkohol dan kloroform, pKa : 9
Larutan 1 % dalam air mempunyai pH sekitar 5. Difenhidramin mudah disintesis, dengan mengkondensasikan benzhidril bromida dengan dimetil amino etanol dengan adanya natrium karbonat. Diberikan secara oral atau parentral untuk pengobatan urtikaria, rinitis musiman dan antiemetik dan obat batuk. Difenhidramin diikat oleh plasma protein 80-98%, kadar tertinggi dicapai dalam 2-4 jam setelah pemberian oral.
2. Dimenhidrinat USP; Dramamine= 8-kloroteofilin-2-(difenil metoksi)-N-N-dimetil etilamin.
Dibuat dengan mereaksikan difenhidramin dengan 8-kloroteofilin.
Dengan adanya turunan purin tersebut dimaksudkan agar ada efek menstimulasi system syarat pusat.
Dapat digunakan untuk mabuk perjalanan dan untuk mengatasi rasa mual pada waktu hamil.

3. Karbinoksamin Maleat ;  Colistin maleat
Bentuk basa bebasnya berupa cairan menyerupai minyak yang larut dalam lipid. Garam maleatnya berbentuk kristal putih, larut dalam air dan mudah larut dalam alkohol dan kloroform.
Perbedaan  struktur karbinoksamin  dengan klorfeniramin  terletak pada atom oksigen yang dipisahkan oleh atom karbon asimetrik dari rantai samping aminoetil.

Isomer levo karbinoksamin yang lebih aktif  mempunyai konfigurasi absolut S dan dapat superimposabel dengan isomer klorfeniramin yang mempunyai konfigurasi absolut S.
Karbinoksamin merupakan antihistamin poten yang efek sedasinya kurang menonjol dan tersedia sebagai campuran rasemik.
4. Klemastin Fumarat
 Obat ini mempunyai aksi durasi yang lama, dengan aktivitas yang mencapai maksimum dalam 5 – 7 jam, dan tetap berlangsung selama 10 – 12 jam.
Jika diberikan peroral akan diabsorpsi dengan baik dan ekskresinya terutapa di urin.

B. Etilendiamin.
Etilendiamin mempunyai efek samping penekanan CNS dan gastro intestinal.
Antihistamin tipe piperazin, imidazolin dan fenotiazin mengandung bagian etilendiamin.
Pada kebanyakan molekul obat adanya  nitrogen kelihatannya merupakan kondisi yang diperlukan untuk pembentukan garam yang stabil dengan asam mineral.
Gugus amino alifatik dalam etilen diamin cukup basis untuk pembentukan garam, akan tetapi atom N yang diikat pada cincin aromatik sangat kurang basis.
Elektron bebas pada nitrogen aril di delokalisasi oleh cincin aromatik.

1.Tripelenamin sitrat USP, Pyribenzamin citrate; PPZ; 2-benzil [{2-(dimetil-amino)-etil}amino]
    piridin dihidrogen sitrat (1:1)
Merupakan turunan fenbenzamin dengan satu penggantian isosterik sederhana, yaitu gugus fenil diganti dengan gugus piridil. Penggaraman dengan asam sitrat, karena garam sitrat kurang pahit dibanding garam HCl, sehingga rasanya lebih enak. Karena berbeda bobot molekulnya dosis kedua garam harus disetarakan: 30 mg garam sitrat setara dengan 20 mg garam hidrokloridanya.
2. Tripelenamin Hidroklorida
Garam tripelenamin HCl merupakan serbuk kristal putih dan akan berubah menjadi gelap dengan adanya cahaya. Garam yang larut dalam air (1: 0,77) dan dalam alkohol (1:6). Mempunyai pKa sekitar 9 , pada larutan 0,1 % merupakan pH 5,5. Jika diberikan per oral, absorbsinya baik dan efektifitasnya sama dengan difenhidramin dan reaksi sampingnya lebih sedikit dan lebih ringan. Menyebabkan kantuk dan harus dihindarkan pemakaian dengan minuman beralkohol.
3. Pirilamin Maleat USP ; 2-[(2-dimetilaminoetil-9-p-metoksibenzil) amino] piridil  bimaleat
Basa bebas berbentuk seperti minyak, tersedia sebagai garam asam maleat, yang berupa serbuk kristal putih dengan sedikit bau, berasa pahit dan asin. Merupakan antihistamin yang kurang poten, tetapi poten dalam meng-antagonis kontraksi terinduksi histamin pada ileum marmot. Karena mempunyai daya anestetika lokal, tidak boleh dikunyak harus bersama makanan.
4. Metapirilen HCL USP ;  Histadyl HCL;2-[(dimetilamino- etil) (2- tienil)-amino piridin monohidroklorida
Berupa  serbuk kristalin putih, rasa pahit, larut dalam air, alkohol dan kloroform, larutannya mempunyai pH 5,5. Cincin tiofen dianggap isosterik dengan cincin benzena  dan isoster ini memperlihatkan aktivitas yang sama. Konformasi trans-metapirilen lebih disukai untuk dua atom nitrogen etilen diamina. FDA pada tahun 1979 menarik produk yang mengandung metapirilen karena menyebabkan kanker.
5. Tonzilamin HCL;  2-[ Z(2-dimetilaminoetil) (p-metoksi- benzil) amino] pirimidin  hidroklorida
Berupa  serbuk kristalin, larut dalam air , alkohol dan kloroform.
Larutannya  2% dalam air mempunyai pH 5,5.
Aktivitasnya sama dengan tripelenamin tetapi kurang toksis.
Dosis lazim : 50 mg, 4 kali sehari

 C. Turunan Propilamin

Anggota kelompok yang jenuh disebut sebagai feniramin yang merupakan molekul khiral.
Turunan tersubstitusi halogen dapat diputuskan dengan kristalisaasi dari garam yang dibentuk dengan d-asam tartrat.Antihistamin golongan ini merupakan antagonis H1 yang paling aktif.Mereka tidak cenderung membuat kantuk, tetapi beberapa pasien mengalami efek ini. Pada anggota yang tidak jenuh, sistem ikatan rangkap dua aromatik yang koplanar Ar – C = CH-CH2 - N  faktor penting untuk aktivitas antihistamin. Gugus pirolidin adalah rantai samping amin tersier pada senyawa yang lebih aktif.
Pada anggota alkena (tidak jenuh), aktivitas antihistamin konfigurasi E berbeda sangat menyolok dibandingkan dengan  konfigurasi Z, sebagai contoh: E-Pirobutamin sekitar 165 kali lebih poten dari pada Z-Pirobutamin;  E-Triprolidin aktivitasnya sekitar  1000 kali lebih poten dibandingkan dengan Z-triprolidin. Perbedaan ini  dikarenakan jarak antara amina alifatik tersier dengan salah satu cincin aromatik sekitar 5-6 Ao, yang jarak tersebut diperlukan dalam ikatan sisi reseptor.
Beberapa turunan propilamin antara lain :
1.Feniramin maleat; Avil ; Trimeton; Inhiston maleat
Berupa garam yang berwarna putih dengan sedikit bau seperti amin yang larut dalam air, dan alkohol.
Feniramin maleat merupakan anggota seri yang paling kecil potensinya dan dipasarkan sebagai rasemat .
Dosis lazim : 20 – 40 mg, sehari 3 kali
2. Klorfeniramin maleat ;  Chlortrimeton maleat; CTM ; Pehachlor
Berupa puder kristalin putih, larut dalam air, alkohol dan kloroform. Mempunyai pKa 9,2 dan larutannya dalam air memounyai pH 4-5. Klorinasi ferinamin pada posisi para dari cincin fenil memberikan kenaikan potensi 10 x dengan perubahan toksisitas tidak begitu besar. Hampir semua aktivitas antihistamin terletak pada enantiomorf dektro. Dektro-klor dan brom feniramin lebih kuat daripada levonya.
3. Dekstroklorfeniramin maleat = Polaramine maleat
Enantiomer klorfeniramin yang memutar kekanan. Isomer ini aktivitas anti histaminnya paling dominan dan mempunyai konfigurasi S yang super imposable pada konfigurasi S enantiomorf karbinok-samin levorotatori yang lebih aktif.
 4.Bromfeniramin maleat = Dometane maleat
Kegunaan sama dengan klorfeniramin maleat senyawa ini mempunyai waktu kerja yang panjang dan efektif dalam dosis 50 x lebih kecil daripada dosis tripelenamin.
5. Dekstrobromfeniramin maleat = Disomer
Aktivitasnya didominasi oleh isomer dekstro, dan potensinya sebanding.
Turunan Propilamin yang tidak jenuh
1. Pirobutamin fosfat USP; Pyronil fosfat;  (E)-1-[4-(4-Klorofenil)-3-fanil-2-butenil]pirolidin difosfat.
Berupa serbuk kristal putih yang larut dalam air panas sampai 10 %. Garam fosfatnya lebih mudah diabsorbsi.
2. Tripolidin HCl USP; Actidil HCl .(E)-2-[3-(1-pirrollidinil)-1-p-tolil propenil)piridin mono hidroklorida.
Berupa puder kristalin putih, larut dalam air, alkohol dan larutannya alkali terhadap lakmus.
Aktivitasnya terutama ditentukan pada isomer geometriknya dimana gugus pirolidinometil adalah trans terhadap gugus 2-piridil.
Studi farmakologi terbaru memastikan aktivitas tripolidin yang tinggi dan keunggulan isomer E terhadap isomer Z sebagai antagonis-H1

D. Antihistamin sistem cincin trisiklik
Dua gugus aromatik dalam klas antihistamin dapat dihubungkan satu sama lain melalui penambahan atom, misalnya heteroatom seperti S atau O,  atau melalui ikatan pendek dari satu atau dua karbon. Antihistamin trisiklik pertama kali yang poten adalah fenotiazin ( Y = S dan X = N) dan mengandung dua atau tiga atom karbon menghubungkan rantai alkil diantara nitrogen fenotiazin dan amina alifatik.Mereka berbeda dari turunan fenotiazin antipsikotik yang mana biasanya panjang rantai tiga atom karbon dan  tidak bercabang dan hilangnya substitusi dalam cincin aromatik. Disamping aktivitas antihistamin yang bermanfaat, kebanyakan mempunyai aksi  sedatif dan durasinya lama. Penggunaan lain termasuk pengobatan nausea dan vomiting dihubungkan dengan anestesi dan untuk mabok perjalanan

Turunan  Fenotiazin

 1. Prometazin Hidroklorida USP ; Phenergan HCl-10-(2-dimetil-aminopropil)fenotiazin
     monohidroklorida
Garam ini berupa serbuk kristalin berupa kuning muda yang larut dalam air, alcohol  dan kloroform. Selain mempunyai aktivitas sebagai antihistamin, senyawa ini juga mempunyai efek antiemetik, serta memperkuat kerja  obat analgetik dan sedatif.Memperpanjang rantaisamping dan substitusi gugus  lipofilik pada posisi 2 cincin aromatik menghasilkan senyawa dengan aktivitas antihistamin yang menurun dan menaikkan sifat psikoterapetik. Dipakai juga untuk pemakaian lokal karena mempunyai  efek anestesi lokal.

Trimeprazin Tartrat USP ;  Temaril tartrate; - 10-(3-dimetilamino-2-metilpropil) feno-tiazin tartrat
Berupa serbuk kristal putih  yang mudah larut dalam air dan alkohol. 
Aksi antihistaminnya sekitar 1,5 – 5 kali prometazin. 

Selain itu juga mempunyai aksi antipruritik.

 1. Metdilazin Hidroklorida USP; Tacaryl Hydro- chloride ;  ()-10-[(1-metil-3-pirolidinil)  metil] fenotiazin monohidroklorida

Berupa serbuk kristalin kehitaman dengan bau sedikit karakteristik. Aktivitasnya sama dengan metdilazin dan diberikan secara oral untuk efek antipruritik.  Absorbsi obat dalam saluran cerna cepat, kadar darah tertinggi dicapai 30 menit setelah pemberian oral.

Golongan trisiklik yang lain
Siproheptadin HCl USP ; Periactin Hydrochloride;  Heptasan
 Senyawa ini sedikit larut dalam air dan dalam alkohol. Mempunyai aktivitas  sebagai antiserotonin dan antihistamin yang potensinya sebanding dengan klorfeniramin maleat. 

Dapat  digunakan untuk pengobatan alergi kulit seperti antipruritik, urtikaria, ekzem dan dermatitis.Selain itu juga mempunyai aktivitas sebagai anti- migrain, perangsang nafsu makan dan trankuilizer.
Dosis : 4 mg diberikan 3-4 kali sehari 


Azatadin Maleat USP ;  Optimine Maleat;  Zadine 
Azatadin merupakan isoster aza dari siproheptadin dimana ikatan rangkap dua dari 10,11-direduksi. 
Azatadin merupakan antagonis-H1 yang kuat dengan masa kerja panjang dan efek sedasi rendah.
Potensinya 3 x siproheptadin pada lapisan ileum marmot terpisah dan mempunyai aktivitas yang lebih besar dibanding  klorfeniramin maleat.

Dosis lazim :  1-2 mg,  dua  kali  sehari.

Psikotik juga dikenal dengan nama neurolaptik, mayor tranquilizer atau ataratik. Perbedaan dengan golongan sedatif-hipnotik adalah dapat menghasilkan efek penekanan sistem saraf pusat secara selektif, yaitu memberikan efek sedatif kuat tanpa menurunkan kesadaran atau menekan pusat vital, meskipun dalam dosis besar.

Antipsikotik
Obat antipsikotik digunakan untuk pengobatan gangguan kejiwaan yang berat, seperti skizifrenia, dan meringankan gejala penyakit tersebut. Efektif untuk menekan eksitasi, agitasi dan agresivitas. Obat antipsikotik tidak menyembuhkan tetapi hanya meringankan penyakit karena sampai saat ini faktor penyebab psikotis funsional masih belum diketahui dengan jelas. Diduga bahwa faktor keturunan dapat memberikan kecenderungan terjadinya skizofrenia.Banyak obat antipsikotik juga mempunyai aktivitas antiemetik, simpatolitik dan dapat memblok α-adrenergik. Obat antipsikotik mengadakan potensiasi dengan gol sedatif-hipnotik, analgenetika narkotik atau anstestika sistemik. Dua aspek penting pada pengobatan dengan obat antipsikotik adalah bahwa obat tersebut tidak menimbulkan ketergantungan fisik atau mental dan pada orang dewasa sangat jarang terjadi kelebihan dosis yang berakibat fatal.

Mekanisme Kerja Obat Antipsikotik

Obat antipsikotik menimbulkan efek farmakologis dengan mempengaruhi mekanisme dopaminergik, yaitu dengan bekerja sebagai antagonis pada reseptor dopamin, memblok dopamin seingga tidak dapat berinteraksi dengan reseptor. Pemblokan tersebut terjadi pada pra dan postsinaptik reseptor dopamin sehingga kadar dopamin dalam tubuh meningkat dan menyebabkan terjadinya terjadinya efek antipsikotik. Obat antipsikotik dalam membentuk kompleks dengan reseptor dopamin kemungkinan melibatkan dua bentuk konfirmasi, yaitu :

• Bentuk konfirmasi keadaan padat dari obat antipsikotik, yang hampir sama dengan bentuk dopamin yang memanjang

                                                                   

• Bentuk konformasi S dari 4 atom berturutan yang menghubungkan cincin aromatik dengan atom N tersier basa dari obat antipsikotik, yang juga hampir sama dengan bentuk dopamin yang memanjang. 

                              

Kedua bentuk konformasi diatas menunjang penjelasan konsep bahwa aktivitas antipsikotik disebabkan oleh efek pemblokan pada reseptor dopamin. Banyak peneliti memberikan postulat bahwa ada dua reseptor dopamin, yaitu:

•        Reseptor D-1, yang berhubungan dengan enzim dopamin-sensitif adenilat siklases. Rangsangan reseptor ini dapat meningkatkan pembentukan siklik-AMP.
• Reseptor D-2, tidak berhubungan dengan enzim diatas. Rangsangan reseptor ini dapat menurunkan kapasitas sel untuk mensintesis siklik-AMP dan respons terhadap agonis β-adrenergenik.

• Turunan fenotiazin menunjukkan afinitas terhadap reseptor D-1 yang lebih besar dibanding reseptor D-2, turunan tioxanten afinitas terhadap reseptor D-1 dan D-2 hampir sama, sedang turunan fluorobutirofenon dan benzamid selektif sebagai penghambat reseptor D-2.
  
  
  Hubungan Struktur Dan Aktivitas
              Menurut Janssen, obat antipsikotik secara umum mempunyai dua gambaran struktur yang dipandang penting untuk timbilnya aktivitas, yaitu :
  
  
  •    Rantai lurus yang terdiri dari tiga atom C, yang mengikat dasar cincin nitrogen dan atom N,C atau O, merupakan bagian dari salah satu gugus-gugus berikut, yaitu benzoil, 2-fenotiazin atau sistem trisiklis-tioksanten, rantai samping fenoksipropil, 2 fenil-penten-2 atau cincin sikloheksen.
  
  
  •    Cincin heterisiklik dengan jumlah atom=6, seperti piperazin atau piperidin, yang tersubstitusi pada posisi 1 dan 4. Substituen terbaik pada posisi 4 cincin heterosiklik adalah gugus-gugus fenil, aniline, metal atau hidroksietil.
  

  
  
  Turunan Fenotiazin
             Turunan fenitiazin mempunyai struktur kimia karakteristik yaitu sistem tri siklik tidak planar yang bersifat lipofil dan rantai samping alkilamino yang terikat ada atom N tersier pusat cincin yang bersifat hidrofil. Rantai samping tersebut bervariasi dan kebanyakan merupakn salah satu struktur sebagai berikut : propildialkilamino, alkilpiperidil atau alkilpiperazin. Turunan fenotiazin dugunakan untuk pengobatan gangguan mental dan emosi yang cukupan sampai berat, seperti skizofrenia, paranoia, psikoneurosis (ketegangan dan kecemasan)seta psikosis akut dan kronik. Banyak turunan fenotiazin mempunyai aktivitas antiematik, simpatolitik atau antikolinergenik. Turunan fenotiazin juga mengadakan potensiasi dengan obat-obatsedatif-hipnotika, anagetika narkotik atau anesthesia sistemik. Penggunaan dosis tinggi menimbulkan efek samping berupa gejala-gejala ekstrapiramidal dengan efek seperti pada penyakit Parkinson. Penggunaan jangka panjang dapat menimbulkan hipotensi, agranulisitosis, dermatitis, penyakit kuning, perubahan mata, dan kulit serta sensitive terhadap cahaya. 
  
  
  Contoh turunan fenotiazin yang terutama diguanakn sebagai antipsikosis adalah  promazin, kloropromazin, trifluoperazin, teoridazin, mesorizadin, perazin (Taxilan), butaperazin, Fluferazin, asetofenazin dan carfenazin. 
  
  
  

  
  

  

  
  
  
  Klorpromazin HCl (Largactil, Promactil)
              Digunakan untuk pengobatan skozofren, psikotik akut dan mengontrol manifestasi kegilaan yang akut. Penyerapan  obat dalam saluran cerna cepat dan sempurna,ketersediaan hayatinya 32±19 %. Kadar plasma tertinggi dicapai dalam 2-4 jam setelah pemberian secara oral ± 93-98 % obat terikat oleh protein plasma, waktu paronya 30± 7 jam. Pada pemberian secara intramuscular, awal kerja obat cepat ±20-30 menit. Kadar obat dalam plasma 4-10 kali lebih besar disbanding pemberian secara oral dan kadar plasma tertinggi dicapai dalam ±2-3 jam. Dosis oral : 25 mg 4 dd, pada kasus psikotik berat : 200-600 mg/hari, dalam dosis terbagi, dan sesudah b2 minggu dosis dikurangi  secara bertahap.
  

  
  
  
  Flufenazin
  Merupakan obat yang digunakan untuk mengendalikan gangguan psikotik dan shcizofrenia. Dosis pada anak : Oral : 0,04 mg/kg/hari; dewasa : psikosis : Oral : 0,5-10 mg/hari dibagi dalam beberapa dosis dengan interval 6-8 jam, beberapa pasien mungkin membutuhkan peningkatan dosis sampai 40 mg/hari.; i.m.: 2,5-10 mg/hari dibagi dalam beberapa dosis dengan interval 6-8 jam (dosis parenteral 1/3-1/2 dosis oral); im. Dekanoat : 12,5 mg setiap 2 minggu. 12,5 mg dekanoat setiap 3 minggu = 10 mg HCl/hari. Farmakologi obat ini memiliki onset kerja im.: sebagai HCl: sekitar 1 jam, Puncak efek : neuroleptik sebagai dekanoat : 48-86 jam. Durasi garam HCl : 6-8 jam, sebagai dekanoat : 24-72 jam. Absorbsi oral bervariasi dan tidak teratur. Distribusi : menembus plasenta, masuk ke ASI. Ikatan protein : 91% dan 99%. Metabolisme di hati. T½ eliminasi HCl : 33 jam, Dekanoat : 163-232 jam. Ekskresi lewat urin sebagai metabolit. Mekanisme aksi dari obat ini dilakukan dengan memblok reseptor dopaminergik D1 dan D2 di postsinaptik mesolimbik otak. Menekan penglepasan hormon hipotalamus dan hipofisa, menekan Reticular Activating System (RAS) sehingga mempengaruhi metabolisme basal, temperatur tubuh, kesiagaan, tonus vasomotor dan emesis.
  
  
  Pertanyaan  
  
  1. Bagaimana mekanisme obat turunan fenotiazin selain yang dijelaskan diatas?
  2. Apa yang membedakan turunan fenotiazin satu dengan yang lainnya?
  3.  Apa efek samping yang sering terjadi pada obat turunan fenotiazin?
  4. Bagaimana mekanisme efek sampingnya?
  5. Turunan fenotiazin pada antihistamin dan antipsikotik sama atau tidak?